Ο Αναστάσης Ι. Πεπονής ξεκίνησε ως φοιτητής κατά την Κατοχή (1943-44) με ενεργό συμμετοχή στον παράνομο αντιστασιακό Τύπο και άλλες εκδηλώσεις.

Το 1951-52 διετέλεσε εκλεγμένος Γενικός Γραμματέας και ύστερα Πρόεδρος της Νεολαίας της Ε.Π.Ε.Κ. (Ν. Πλαστήρα). Αντιτάχθηκε στις θανατικές εκτελέσεις Μπελογιάννη, Μπάτση, Καλούμενου, Αργυριάδη, με συνέπεια τη διαγραφή του από το κόμμα.Το 1964 αναλαμβάνει τη Γενική Διεύθυνση του Εθνικού Ιδρύματος Ραδιοφωνίας (Ε.Ι.Ρ.). Καθιερώνει τη Δημοτική στο ραδιόφωνο, αποκαθιστά οργανική συνεργασία με το Ρ.Ι.Κ. (Ραδιοφωνικό Ίδρυμα Κύπρου) και ιδρύει τον Πειραματικό Σταθμό Τηλεόρασης με τον οποίο ξεκίνησε η τηλεόραση της Ε.Ρ.Τ.Τη νύχτα της 15ης Ιουλίου 1965 αντιτάσσεται στο βασιλικό πραξικόπημα και μεταδίδει από το κρατικό ραδιόφωνο το μήνυμα του Γεωργίου Παπανδρέου με το οποίο καταγγέλθηκε η κυβέρνηση των Ανακτόρων και ξεκίνησε ο Δεύτερος Ανένδοτος.Το 1966 είναι μέλος της συντακτικής ομάδας των «Νέων Δρόμων», θεωρητικού οργάνου της τότε κεντροαριστεράς πτέρυγας της Ένωσης Κέντρου με εκφραστή τον Ανδρέα Παπανδρέου.Αμέσως μετά το πραξικόπημα της 21ης Απριλίου 1967 συμμετέχει σε αντιδικτατορικές πρωτοβουλίες. Καταδικάζεται από το Έκτακτο Στρατοδικείο. Αποφυλακίζεται με την πρώτη μερική Αμνηστία. Εκτοπίζεται ύστερα δύο φορές. Συλλαμβάνεται άλλες δύο από την Ε.Σ.Α. και κρατείται σε αυστηρή απομόνωση. Αιρετό μέλος του Δ.Σ. της Εταιρείας Μελέτης Ελληνικών Προβλημάτων (Ε.Μ.Ε.Π.), την οποία διέλυσε η δικτατορία. Μέλος επίσης της εκδοτικής ομάδας των «Νέων Κειμένων» κατά την ίδια περίοδο.Βουλευτής Α' Αθηνών ΠΑ.ΣΟ.Κ. 1977, 1981, 1985, 1989 (2 φορές), 1990, 1993, 1996. Μέλος του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου το 1981.Γενικός εισηγητής της Αναθεώρησης του Συντάγματος 1985-86.Ως υπουργός Βιομηχανίας, Ενέργειας και Τεχνολογίας εισήγαγε το Φυσικό Αέριο στο Ενεργειακό Σύστημα της Χώρας και ίδρυσε, μεταξύ άλλων, το Κέντρο Ανανεώσιμων Πηγών Ενέργειας (Κ.Α.Π.Ε.) και τον Οργανισμό Βιομηχανικής Ιδιοκτησίας (Ο.Β.Ι.). Εισηγήθηκε και ξεκίνησε την εξαγορά της αμερικανικής ESSO με την οποία ιδρύθηκε ύστερα η σημερινή Ε.Κ.Ο.Διετέλεσε υπουργός: Βιομηχανίας, Ενέργειας, Τεχνολογίας (4 φορές)· Προεδρίας της Κυβέρνησης (2 φορές)· Δικαιοσύνης· Υγείας-Πρόνοιας.